Mutações espontâneas e retardo mental

Spontaneous mutations important cause of mental retardation
November 21, 2010

PhysOrg. Novas pesquisas feitas por cientistas holandeses afiliados ao Radboud University Nijmegen Medical Centre demonstram que mutações espontâneas são uma causa importante do retardo mental. A maior parte dos retardos mentais é causada por mutações espontâneas no esperma paterno ou nas células do óvulo materno, dizem os cientistas.

Com essa conclusão, os pesquisadores não só resolveram um importante paradoxo como também causaram uma pequena revolução no mundo da genética médica. Eles apresentam seu trabalho no journal Nature Genetics.

O retardo mental é um severo distúrbio que afeta aproximadamente dois por cento da população em geral. Nos últimos anos, diversos genes foram identificados como causas desse distúrbio, mas eles só explicaram um número limitado de casos. A principal causa genética, chamada de 'herdabilidade perdida', ainda aguarda ser descoberta. Mas o que é a herdabilidade perdida para o retardo mental?

Pesquisadores afiliados ao Radboud University Nijmegen Medical Centre, sob a supervisão de Joris Veltman e Han Brunner, mostram em seu artigo da Nature Genetics que mutações geradas de maneira nova (de novo, em latim) explicam grande parte do retardo mental. Como tal, o retardo mental não é transmitido de uma geração para a próxima, mas ocorre através de modificações genéticas que surgem espontaneamente no óvulo ou nas células do esperma dos pais. A criança tem um defeito em um dos genes, que ainda demonstra função normal em ambos os pais.

Os pesquisadores leram o código genético de todos os 20.000 genes de 10 pacientes com retardo mental. Uma análise similar foi feita em seus pais saudáveis. Comparando os códigos genéticos obtidos, as diferenças genéticas entre os pais e a criança puderam ser precisamente determinadas.

Para nove entre dez crianças, os pesquisadores de fato encontraram tais modificações, cada vez em um gene diferente. Para três crianças, a modificação identificada era irrelevante com relação ao distúrbio. Entretanto, ainda mais importante: para as seis crianças remnescentes, eles encontraram duas modificações que são definitivamente relevantes para seu distúrbio, e as quatro outras modificações muito provavelmente estão relacionadas a seu distúrbio. Diz o geneticista Joris Veltman: "Aparentemente, o retardo mental observado em seis dessas dez crianças pode ser explicado por uma nova modificação genética, uma mutação de novo. Isso é mais do que a metade dos retardos mentais até aqui inexplicados".

No mundo da genética médica, o retardo mental reflete um intrigante paradoxo. Os indivíduos com retardo mental raramente têm filhos; assim, eles não passam sua condição para uma próxima geração. Entretanto, a frequência do retardo mental na população em geral é equilibrada e permanece por volta de dois por cento. Como isso é possível? Então, qual é a causa do retardo mental? Esta questão nunca foi respondida satisfatoriamente.

Veltman e Brunner oferecem agora uma surpreendente solução para esse paradoxo. A maioria dos retardos mentais ocorreu aleatoriamente: através de novas mutações no código genético das crianças. Espera-se que 1.000 dos 20.000 genes podem causar retardo mental. Quando uma mutação de novo alcança um desses genes, isto resultará em retardo mental.
Os pais de crianças com retardo mental frequentemente querem entender a causa desse retardo, mas também querem avaliar o risco de recorrência para uma gravidez futura. Diz o geneticista clínico Han Brunner: "Em mais de metade dos casos nós não podíamos responder essa pergunta, já que não conhecíamos a causa. Com essa abordgem, agora é possível elucidar até 60 por cento de todas as causas correntemente não resolvidas. Além disso, agora podemos determinar o risco de recorrência para aquelas famílias nas quais uma mutação de novo causou o retardo mental. O risco será apenas marginalmente aumentado em comparação com a população em geral. Para muitos pais, esta é uma mensagem confortadora, que pode ter algum papel em seu processo de decisão com relação a novos filhos".

Em média, uma nova mutação aparecerá durante o processo que copia todos os genes dos pais para seu filho. Com 1.000 de todos os 20.000 genes desempenhando um papel no retardo mental, a probabilidade ter um filho com retardo mental é relativamente grande. Um cenário similar é provavelmente real para outras doenças nas quais um grande número de genes desempenham um papel, como a esquizofrenia e o autismo. O conceito das mutações de novo poderia ser igualmente importante para essas doenças.

Estas descobertas podem causar uma pequena revolução na pesquisa genética, uma mudança de paradigma. Diz Veltman: "Até agora, pensava-se que o retardo mental fosse causado por uma interação de múltiplos genes. Descrevemos isso como genética complexa. De fato, na população em geral o retardo mental pode ser causado por mil genes, mas em nível indivídual cada caso - como descobrimos - é causado por uma mutação em um só gene. Essa mutação gerada de novo pode ser prontamente identificada lendo-se o código genético dos pais e da criança, porque existe apenas um fator de distinção, que é a mutação causativa. Isto abre uma nova oportunidade para se ver a doença, o diagnóstico, a terapia e a prevenção".

Esta pesquisa só foi possível hoje graças a recentes desenvolvimentos tecnológicos. Diz Brunner: "No início desse ano, o departamento de genética humana investiu pesadamente em equipamento de sequenciamento de última geração. Esta máquina não lê o código genético de um único gene, ms permite a leitura de todos os 20.000 genes em um só experimento. Esta enorme aceleração da análise do genoma, que é chamada de 'Sequenciamento de Nova Geração", causou uma revolução na genética. Com isso, a genômica pessoal vai se tornar possível, tanto pelo aspecto financeiro como pelo tempo necessário para se completar um experimento assim. Nossa pesquisa é um belo exemplo disso".

Provided by UMC St Radboud