Research uncovers how antidepressants actually work
February 18, 2010
PhysOrg.com - Pesquisadores australianos do Queensland Brain Institute (University of Queensland) revelaram como os antidepressivos estimulam o cérebro para melhorar o humor (mood - estado de espírito) de uma pessoa. Eles descobriram que a classe de drogas que aumentam os níveis de um neurotransmissor conhecido como 'norepinefrina' ativa a neurogênese - o crescimento de novos neurônios - em uma região do cérebro chamada hipocampo.
February 18, 2010
PhysOrg.com - Pesquisadores australianos do Queensland Brain Institute (University of Queensland) revelaram como os antidepressivos estimulam o cérebro para melhorar o humor (mood - estado de espírito) de uma pessoa. Eles descobriram que a classe de drogas que aumentam os níveis de um neurotransmissor conhecido como 'norepinefrina' ativa a neurogênese - o crescimento de novos neurônios - em uma região do cérebro chamada hipocampo.
(acima, Perry Bartlett)
"Se v. bloqueia a neurogênese do hipocampo, os antidepressivos não funcionam mais", disse a chefe dos pesquisadores, Dra Dhanisha Jhaveri. "Isso sugere que os antidepressivos devem regular a neurogênese para que eles tenham qualquer efeito no comportamento".
Entretanto, os neurocientistas também descobriram que nem todos os antidepressivos funcionam da mesma maneira. A Dra Jhaveri disse que, surpreendentemente, a classe de antidepressivos que aumenta os níveis de um neurotransmissor chamado serotonina - o Prozac é um exemplo comum - não estimula a neurogênese.
"Basicamente, a norepinefrina liga-se diretamente aos precursores que ativam um sinal que leva à produção de mais neurônios", disse ela. "A serotonina não faz isso. O Prozac não funciona regulando a atividade do precursor - ele pode funcionar fora daquela região, mas não regula o hipocampo diretamente. É preciso pesquisar mais para se saber o que a serotonina realmente faz".
Utilizando modelos de roedores, a pesquisa, publicada no Journal of Neuroscience, estabeleceu que bloquear seletivamente o reuptake de norepinefrina ativa diretamente as células tronco do hipocampo, descobrindo assim um conjunto mais amplo de precursores inativos no hipocampo do que se pensava existir anteriormente.
Os pesquisadores também aumentaram sua compreensão dos mecanismos através dos quais a norepinefrina ativa os precursores do hipocampo, e descobriram que a expressão dos receptores adrenérgicos beta3 é crítica na mediação desse efeito.
O pesquisador associado, e líder da equipe, Professor Perry Bartlett, disse que de posse dessas informações a equipe seria capaz de explorar melhores tratamentos para a depressão e para a demência. "Como a demência, especialmente na população idosa, parece estar relacionada a um decréscimo na neurogênese, esta descoberta abre novos caminhos para se estimular a produção de novos neurônios para aliviar os efeitos devastadores da demência em nossa sociedade", disse o Professor Bartlett.
A Dra Jhaveri disse que as descobertas também permitiriam que os pesquisadores desenvolvessem antidepressivos específicos e mais eficazes. "A depressão é um distúrbio tão complexo que vamos testar diferentes resultados comportamentais para verificar que componentes aumentam os níveis de norepinefrina ou estimulam o trabalho dos receptores adrenérgicos beta3 apenas para certos tipos de depressão. Ainda não sabemos, mas isso pode, por exemplo, melhorar a aprendizagem e a memória, ou reduzir a ansiedade", disse a Dra Jhaveri.
"Se v. bloqueia a neurogênese do hipocampo, os antidepressivos não funcionam mais", disse a chefe dos pesquisadores, Dra Dhanisha Jhaveri. "Isso sugere que os antidepressivos devem regular a neurogênese para que eles tenham qualquer efeito no comportamento".
Entretanto, os neurocientistas também descobriram que nem todos os antidepressivos funcionam da mesma maneira. A Dra Jhaveri disse que, surpreendentemente, a classe de antidepressivos que aumenta os níveis de um neurotransmissor chamado serotonina - o Prozac é um exemplo comum - não estimula a neurogênese.
"Basicamente, a norepinefrina liga-se diretamente aos precursores que ativam um sinal que leva à produção de mais neurônios", disse ela. "A serotonina não faz isso. O Prozac não funciona regulando a atividade do precursor - ele pode funcionar fora daquela região, mas não regula o hipocampo diretamente. É preciso pesquisar mais para se saber o que a serotonina realmente faz".
Utilizando modelos de roedores, a pesquisa, publicada no Journal of Neuroscience, estabeleceu que bloquear seletivamente o reuptake de norepinefrina ativa diretamente as células tronco do hipocampo, descobrindo assim um conjunto mais amplo de precursores inativos no hipocampo do que se pensava existir anteriormente.
Os pesquisadores também aumentaram sua compreensão dos mecanismos através dos quais a norepinefrina ativa os precursores do hipocampo, e descobriram que a expressão dos receptores adrenérgicos beta3 é crítica na mediação desse efeito.
O pesquisador associado, e líder da equipe, Professor Perry Bartlett, disse que de posse dessas informações a equipe seria capaz de explorar melhores tratamentos para a depressão e para a demência. "Como a demência, especialmente na população idosa, parece estar relacionada a um decréscimo na neurogênese, esta descoberta abre novos caminhos para se estimular a produção de novos neurônios para aliviar os efeitos devastadores da demência em nossa sociedade", disse o Professor Bartlett.
A Dra Jhaveri disse que as descobertas também permitiriam que os pesquisadores desenvolvessem antidepressivos específicos e mais eficazes. "A depressão é um distúrbio tão complexo que vamos testar diferentes resultados comportamentais para verificar que componentes aumentam os níveis de norepinefrina ou estimulam o trabalho dos receptores adrenérgicos beta3 apenas para certos tipos de depressão. Ainda não sabemos, mas isso pode, por exemplo, melhorar a aprendizagem e a memória, ou reduzir a ansiedade", disse a Dra Jhaveri.
Provided by the University of Queensland
Abstract do artigo original:
Norepinephrine Directly Activates Adult Hippocampal Precursors via β3-Adrenergic Receptors
Dhanisha J. Jhaveri, Eirinn W. Mackay, Adam S. Hamlin, Swananda V. Marathe, L. Sanjay Nandam, Vidita A. Vaidya, and Perry F. Bartlett
Adult hippocampal neurogenesis is a critical form of cellular plasticity that is greatly influenced by neural activity. Among the neurotransmitters that are widely implicated in regulating this process are serotonin and norepinephrine, levels of which are modulated by stress, depression and clinical antidepressants. However, studies to date have failed to address a direct role for either neurotransmitter in regulating hippocampal precursor activity. Here we show that norepinephrine but not serotonin directly activates self-renewing and multipotent neural precursors, including stem cells, from the hippocampus of adult mice. Mechanistically, we provide evidence that β3-adrenergic receptors, which are preferentially expressed on a Hes5-expressing precursor population in the subgranular zone (SGZ), mediate this norepinephrine-dependent activation. Moreover, intrahippocampal injection of a selective β3-adrenergic receptor agonist in vivo increases the number of proliferating cells in the SGZ. Similarly, systemic injection of the β-adrenergic receptor agonist isoproterenol not only results in enhancement of proliferation in the SGZ but also leads to an increase in the percentage of nestin/glial fibrillary acidic protein double-positive neural precursors in vivo. Finally, using a novel ex vivo "slice-sphere" assay that maintains an intact neurogenic niche, we demonstrate that antidepressants that selectively block the reuptake of norepinephrine, but not serotonin, robustly increase hippocampal precursor activity via β-adrenergic receptors. These findings suggest that the activation of neurogenic precursors and stem cells via β3-adrenergic receptors could be a potent mechanism to increase neuronal production, providing a putative target for the development of novel antidepressants.
Norepinephrine Directly Activates Adult Hippocampal Precursors via β3-Adrenergic Receptors
Dhanisha J. Jhaveri, Eirinn W. Mackay, Adam S. Hamlin, Swananda V. Marathe, L. Sanjay Nandam, Vidita A. Vaidya, and Perry F. Bartlett
Adult hippocampal neurogenesis is a critical form of cellular plasticity that is greatly influenced by neural activity. Among the neurotransmitters that are widely implicated in regulating this process are serotonin and norepinephrine, levels of which are modulated by stress, depression and clinical antidepressants. However, studies to date have failed to address a direct role for either neurotransmitter in regulating hippocampal precursor activity. Here we show that norepinephrine but not serotonin directly activates self-renewing and multipotent neural precursors, including stem cells, from the hippocampus of adult mice. Mechanistically, we provide evidence that β3-adrenergic receptors, which are preferentially expressed on a Hes5-expressing precursor population in the subgranular zone (SGZ), mediate this norepinephrine-dependent activation. Moreover, intrahippocampal injection of a selective β3-adrenergic receptor agonist in vivo increases the number of proliferating cells in the SGZ. Similarly, systemic injection of the β-adrenergic receptor agonist isoproterenol not only results in enhancement of proliferation in the SGZ but also leads to an increase in the percentage of nestin/glial fibrillary acidic protein double-positive neural precursors in vivo. Finally, using a novel ex vivo "slice-sphere" assay that maintains an intact neurogenic niche, we demonstrate that antidepressants that selectively block the reuptake of norepinephrine, but not serotonin, robustly increase hippocampal precursor activity via β-adrenergic receptors. These findings suggest that the activation of neurogenic precursors and stem cells via β3-adrenergic receptors could be a potent mechanism to increase neuronal production, providing a putative target for the development of novel antidepressants.
